Апоптоз

АПОПТОЗ (от греческого αποπληξ?α - опадение), процесс саморазрушения клеток по генетически детерминированной программе в ответ на определённые внешние или внутренние стимулы; один из видов запрограммированной гибели клеток (ЗГК). В отличие от случайной гибели клеток при повреждении, апоптоз - нормальный физиологический процесс. Иные формы ЗГК встречаются намного реже и изучены значительно хуже, чем апоптоз, поэтому термины «апоптоз» и «ЗГК» часто используются как синонимы. Апоптоз характерен для всех многоклеточных эукариот. ЗГК с рядом признаков апоптоза наблюдается также у дрожжей, где она играет роль в поддержании равновесия в популяции клеток. В большинстве случаев апоптоз служит проявлением так называемого самурайского закона биологии («лучше умереть, чем ошибиться»). Согласно этому закону, живая система обладает механизмами самоликвидации, которые включаются, если она не справляется со своей функцией и оказывается нежелательной для систем с более высоким положением в биологической иерархии. Явления запрограммированной гибели описаны также для митохондрий (митоптоз), групп клеток и органов (органоптоз) и целого организма (феноптоз).

ЗГК хорошо известна в биологии как один из механизмов эмбрионального развития (например, отмирание хвоста у головастика, ранние этапы формирования пальцев у эмбриона позвоночных). Концепция апоптоза как общей биологической программы сформулирована английскими учёными Дж. Керром, А. Вилли и А. Кьюрри в 1972 году. Они же предложили и сам термин. Уравновешивая деление клеток (митоз), апоптоз участвует в поддержании гомеостаза организма. Играет центральную роль в иммунных процессах, обеспечивая, в частности, гибель незрелых Т-лимфоцитов, реагирующих на «свои» антигены, и формирование разнообразия В-лимфоцитов. Выключение программы апоптоза ведёт к развитию рака и аутоиммунных заболеваний. Защитная функция апоптоза проявляется в самоуничтожении клеток, повреждённых стрессами или заражённых вирусами. Этот механизм направлен на предотвращение развития инфекции, образования генетически изменённых клеток и клеток, образующих токсичные для организма вещества. У высших растений гибель клеток, окружающих заражённый участок (так называемый гиперчувствительный ответ), является основным механизмом защиты от инфекции. Избыточный апоптоз клеток вокруг повреждённых участков ткани ведёт к развитию ишемических нарушений в сердце (инфаркт) и в мозге (инсульт), а также к посттравматическим повреждениям позвоночника. Апоптоз нервных клеток определяет развитие нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона), а апоптоз лимфоцитов, по-видимому, лежит в основе развития СПИДа.

Основными морфологическими признаками апоптоза являются округление и сжатие клетки, приводящие к её отделению от ткани, образование короткоживущих вздутий («блеббов») на её поверхности, сжатие и фрагментация ядра и, наконец, распад на окружённые мембраной фрагменты - апоптозные тельца. Один из ранних признаков апоптоза - появление на поверхности клетки фосфатидилсерина - фосфолипида, который в норме находится на внутренней поверхности клеточной мембраны. Это служит сигналом для макрофагов и других фагоцитирующих клеток, которые поглощают апоптозные клетки и тельца, не позволяя их содержимому выйти в окружающую среду и вызвать воспалительных реакцию. Важнейшие отличительные признаки апоптоза - конденсация хроматина (ядерного комплекса ДНК и белков) и последовательная упорядоченная фрагментация ДНК при участии ферментов - ядерных эндонуклеаз, которые активируются при апоптозе и последовательно расщепляют хромосомную ДНК на фрагменты до 200 пар нуклеотидов.

Изучение апоптоза у нематоды и у других эукариот позволило идентифицировать гены, контролирующие эту программу. Один из них кодирует специфическую протеазу, гомологи которой (каспазы) составляют целое семейство (известно 12) у высших эукариот. Расщепляя и активируя друг друга в ходе каскада реакций, каспазы усиливают первоначальный сигнал и обеспечивают разрушение клетки.

Сигнал к запуску апоптоза может поступить клетке извне от специфических рецепторов некоторых цитокинов (например, фактора некроза опухолей) или от внутриклеточных систем (например, при репликации ДНК, секреции белков и др.) при нарушении их функционирования. В обоих случаях передача сигнала апоптоза требует дополнительных механизмов усиления, которые обеспечиваются другими белками, принадлежащими к так называемому семейству Всl-2. Их активация сопровождается выходом в цитоплазму белков из межмембранного пространства митохондрий, в том числе цитохрома с, участвующего в клеточном дыхании. При его связывании в цитоплазме с адапторным белком Apaf-1 образуется гигантский комплекс - апоптосома, в котором происходит активация одной из каспаз. Наряду с цитохромом с из митохондрий выходит белок AIF, вызывающий независимую от каспаз фрагментацию ДНК и гибель клетки, а также несколько других белков, усиливающих апоптоз.

Важную роль в механизме апоптоза играют ионы Са²⁺, церамид (продукт гидролиза сфинголипидов) и активные формы кислорода (АФК). При повышении их концентрации в цитоплазме запускаются и усиливаются сигнальные механизмы апоптоза. Долгоживущие АФК (например, пероксид водорода) участвуют также в межклеточной передаче сигнала апоптоза.

В семейство Всl-2 входят также белки, блокирующие выход цитохрома с из митохондрий и ингибирующие апоптоз. Другое семейство белков (IAP) включает ингибиторы каспаз, блокирующие апоптоз на завершающих стадиях. Активация антиапоптозных белков (наряду с инактивацией проапоптозных, таких, как белок р53) характерна для многих типов опухолей, что обеспечивает бесконтрольное размножение раковых клеток и их повышенную устойчивость к химио- и радиотерапии.

Лит.: Самуилов В. Д., Олескин А. В., Лагунова Е. М. Программируемая клеточная смерть// Биохимия. 2000. Т. 65. № 8; Stras ser А., О’Connor I.., Dixit V.М. Apoptosis signaling // Annual Review of Biochemistry. 2000. Vol. 69. № 7; Apoptosis: the molecular biology of programmed cell death. N. Y., 2002; When cells die II: а comprehensive evaluation of apoptosis and programmed cell death. Hoboken, 2003; Danial N.N., Korsmeyer S.J. Cell death: critical control points// Cell. 2004. Vol. 116. № 2.