Ингибиторы

ИНГИБИТОРЫ (от латинского inhibeo - сдерживать, останавливать) ферментов, вещества, которые, взаимодействуя с ферментом, вызывают снижение или полное подавление его каталитической активности. Широко распространены в природе, имеют важное значение в регуляции ферментативных реакций в живых системах. К числу ингибиторов относятся различные органические природные (в том числе биополимеры) и синтетические соединения, а также неорганические соединения, в том числе соли некоторых тяжёлых металлов. В зависимости от механизма действия различают необратимое и обратимое ингибирование.

Необратимое ингибирование приводит к потере каталитической активности в результате ковалентного связывания ингибиторов с функциональными группами (например, сульфгидрильными SH) аминокислотных остатков, как входящих в активный центр ферментов, так и вне его. Характерно для действия токсинов и ряда лекарственных препаратов. Часто имеет место так называемый механизм-активируемое («суицидное») ингибирование. В таком случае проингибитор (аналог субстрата) под действием фермента превращается в высокореакционноспособную молекулу, которая прочно связывается в активном центре. Так, например, действуют лекарственные препараты аллопуринол - ингибиторы ксантиноксидазы и необратимые ингибиторы моноаминоксидазы (смотри Аминоксидазы).

Реклама

При обратимом ингибировании взаимодействие ингибиторов с ферментом происходит путём нековалентного связывания; при уменьшении концентрации в среде ингибитор  легко диссоциирует от фермента, активность которого возвращается к исходному уровню. В случае обратимого конкурентного ингибирования ингибиторы, обладая структурным сходством с субстратом, конкурируют с последним за активный центр фермента. Поэтому выраженность конкурентного ингибирования определяется соотношением концентраций ингибиторов и субстрата. При неконкурентном ингибировании, когда отсутствует сходство с субстратом, как правило, ингибитор  связывается с молекулой фермента вне активного центра, в так называемом аллостерическом центре, приводя к изменению его пространственной структуры. Таким ингибитором, например, для гликолитического фермента фосфофруктокиназы-1 служит АТФ. При смешанном и бесконкурентном типах обратимого ингибирования могут иметь место более сложные взаимодействия, при которых ингибитор  связывается с ферментом как в активном, так и в аллостерическом центре.

В ряде случаев ингибиторы являются продуктами данной ферментативной реакции или веществами, образующимися в ходе сложных метаболических процессов. Накопление конечного продукта может служить фактором приостановки как отдельной ферментативной реакции, так и всего метаболического процесса до тех пор, пока конечный продукт не будет израсходован (так называемое ингибирование по принципу отрицательной обратной связи).

Ингибиторами  называют также вещества, препятствующие протеканию неферментативных процессов. К их числу, например, относятся токоферолы (витамин Е), тормозящие свободнорадикальные реакции (смотри Ингибиторы химических реакций), а также ингибиторы белков и других биополимеров (например, некоторые яды и лекарственные препараты, которые, связываясь с микротрубочками, приводят к нарушению цитоскелета и процесса деления клеток).

Ингибиторы  широко используются в медицине и ветеринарии (многие ингибиторы - лекарственные препараты), сельском хозяйстве (пестициды), а также в научных исследованиях.

Об ингибиторах роста растений смотри в статье Регуляторы роста растений.

Лит.: Диксон М., Уэбб Э. Ферменты. М., 1982; Zöllner Н. Handbook of Enzyme Inhibitors. Weinheim, 1999; Copeland R. А. Evaluation of enzyme inhibitors in drug discovery: А guide for medicinal chemists and pharmacologists. Hoboken, 2005.

А. Е. Медведев.