Комбинаторная химия

КОМБИНАТОРНАЯ ХИМИЯ (сочетательная химия), методология химического (в первую очередь, органического) синтеза, имеющая своей целью синтез большого массива однотипных химических соединений (комбинаторных библиотек) наиболее быстрым и экономичным способом, используя специфические подходы и технологии. Необходимость синтеза обширных комбинаторных библиотек возникла в 1990-х годах и была продиктована запросами тех областей промышленности, где поиск веществ с полезными свойствами нередко эффективнее вести путём эмпирического перебора (тестирования) свойств на больших выборках однотипных соединений. Основой для разработки нового направления химического синтеза послужил предложенный в начале 1960-х годов Р. Меррифилдом твердофазный пептидный синтез (Нобелевская премия, 1984). Особенно интенсивно методы комбинаторной химии применяются в фармацевтике (дизайн новых лекарственных средств), при поиске эффективных катализаторов (полимеризации и пр.), дизайне наноматериалов. Для тестирования комбинаторных библиотек разработаны автоматизированные системы-роботы, производительность которых достигает 100 тысяч образцов в день (так называемый высокопроизводительный скрининг; от английского screening - просеивание).

На практике комбинаторная химия представляет собой совокупность приёмов и методов комбинирования многообразных исходных химических реагентов для получения как можно более разнообразных массивов химических продуктов путём проведения десятков, сотен, а иногда и тысяч параллельных химических превращений с образованием огромного числа конечных продуктов. Комбинаторная  химия решает задачи, редко возникавшие в классическом химическом синтезе, а именно - быстро синтезировать много веществ, как правило, сложных по структуре и достаточно чистых. Разработка новых экономичных и скоростных технологий параллельного синтеза и параллельной очистки веществ достигается разнообразными путями. Вместо стандартного жидкофазного синтеза (одно вещество в одном сосуде за один приём) ставится множество синтезов (например, в пластиковой плашке с множеством ячеек, куда вещества вносят многоканальными пипетками). Вместо кипячения с обратным холодильником используют нагревание множества герметичных капсул (в ячеистом термостате или СВЧ-печи). Для фильтрования множества веществ используют «сосуды-фильтры» (например, плашки с пористым дном). Упаривание осуществляют вакуумным вымораживанием растворителя из центрифугируемых (для предотвращения вспенивания) плашек. Для очистки используют методы параллельной хроматографии, объединяя в блоки множество хроматографических колонок. В методах жидкофазной комбинаторной химии стараются использовать лишь те реакции, которые протекают с высокими выходами и требуют минимальных усилий по очистке веществ. Для достижения большего разнообразия продуктов обычные двухкомпонентные реакции заменяют на многокомпонентные.

Мощной технологией комбинаторной химии является твердофазный синтез - проведение реакций на модифицированной полимерной подложке. В этом случае сложная молекула (например, полипептид требуемой последовательности или сложное гетероциклическое соединение) иммобилизуется («наращивается») на поверхность полимера в ходе последовательности реакций, а затем, на заключительном этапе, отщепляется с твёрдой подложки вследствие каких-либо химических превращений. Поэтому реакции можно проводить при большом избытке реагента, отмывая последний от полимера с целевым веществом и сводя синтез к принципу «чайного пакетика» (пористые пакеты с гранулами полимера последовательно помещают в стаканчики с реагентами). Новой технологией является замена твёрдых полимеров на перфторированные жидкости (не смешивающиеся с водой и стандартными растворителями). Для иммобилизации (перевода вещества в перфторированную фазу) к молекуле исходного реагента присоединяют протяжённый перфторалкильный фрагмент. Это позволяет проводить синтез в эмульсиях с последующим разделением жидких фаз.

Комбинированным методом комбинаторной химии является использование твердофазных реагентов (окислитель, кислота, основание иммобилизованы на полимере). Избыток твёрдого реагента вносят в растворы веществ, а затем отделяют фильтрованием. Другим приёмом является использование так называемых скавенджеров (от английского scavenger - мусорщик) - в раствор вносят модифицированный полимер, который селективно удаляет из реакционной смеси ненужный реагент, взятый в избытке. Всё шире используются программируемые промышленные роботы, выполняющие последовательность рутинных однообразных процедур по выделению и очистке веществ (автоматические синтезаторы).

Эффективность использования комбинаторной химии доказана на примерах обнаружения новых лекарственных препаратов и катализаторов.

Лит.: Accounts of Chemical Research. 1996. Vol. 29. № 3; Chemical Reviews. 1997. № 3-4; Handbook of combinatorial chemistry: drugs, catalysts, materials. Weinheim, 2002. Vol. 1-2; Combinatorial chemistry on solid supports. В., 2007.