Конформационный анализ

КОНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ, раздел стереохимии; изучает конформации молекул, конформационные равновесия, а также зависимости физических, химических, биологических и других свойств веществ от их конформационного поведения. Основы конфирмационного анализа заложены в 1940-1950-х годах О. Хасселем и Д. Бартоном (Нобелевская премия, 1969); термин «конфирмационный анализ» введён Бартоном в 1950 году.

Большинство молекул являются динамическими системами, в которых постоянно происходят как сравнительно небольшие изменения формы благодаря колебаниям атомов, так и более существенные превращения, обусловленные внутренним вращением вокруг простых связей, инверсией пирамидальных атомов (например, атомов азота) и др. (смотри Нежёсткие молекулы). При изменении относительной ориентации частей молекулы в результате внутреннего вращения атомов или групп атомов вокруг простых связей, искажения валентных углов, растяжения или сжатия связей и других внутримолекулярных деформаций, проходящих без разрыва или образования новых химических связей, возникают различные пространственные формы молекулы - конформации (от латинского conformatio - форма, построение, расположение). Разные конформации могут отличаться энергией внутреннего напряжения молекул. Конформации, отвечающие локальным минимумам энергии, обычно называют конформерами или конформационными изомерами (иногда - поворотными изомерами), переходы между ними - конформационные переходы - связаны с преодолением энергетического барьера внутреннего вращения молекул. Если молекула способна существовать в виде нескольких конформеров, между ними наблюдается равновесие. Относительная стабильность конформеров (а следовательно, и их соотношение в равновесии) обусловлена различием в их энергии напряжения, определяемой главным образом внутримолекулярными взаимодействиями. Конформационные превращения характерны для различных химических соединений - от простейших молекул (пероксида водорода, аммиака) до макро-молекул (синтетических полимеров, белков, нуклеиновых кислот). Для решения основных задач конфирмационного анализа используют спектральные методы, рентгено- и электронографию, измерения дипольных моментов и других диэлектрических характеристик, теоретические расчёты (методами квантовой химии, молекулярной механики и пр.).

Ациклические органические соединения, содержащие хотя бы одну простую связь С-С или С-гетероатом, обычно существуют в виде равновесной смеси нескольких конформеров. Для этана наиболее стабильными являются так называемые скошенные конформации (формула I); переход из одной скошенной конформации в другую происходит при вращении вокруг простой С-С-связи через заслонённую конформацию (II), соответствующую максимуму энергии. Для 1,2-дизамещённых этанов наблюдается несколько конформеров – гош- и транс(или анти-). Пирамидальная инверсия характерна для таких соединений, как, например, аммиак и амины (III).

Циклические молекулы обладают меньшей конформационной подвижностью по сравнению с ациклическими. Для замещённых циклогексанов обычно рассматривают три свободные от угловых напряжений конформации - кресло (IV), ванна (V) и твист-ванна (VI); наиболее стабильной для самого циклогексана является конформация кресло, конформации ванна и твист-ванна за счёт взаимодействия валентно-несвязанных атомов водорода имеют более высокую энергию и их доля в равновесии пренебрежимо мала, причём конформация твист-ванна отвечает локальному минимуму энергии, а ванна является энергетическим максимумом при взаимопревращениях твист-конформеров. В конформации кресло заместители могут занимать как аксиальные, так и экваториальные положения (VII; а - аксиальные, е - экваториальные связи); при инверсии заместители, занимавшие аксиальные положения, становятся экваториальными, и наоборот. Практически для всех заместителей в монозамещённых циклогексанах экваториальное положение является предпочтительным. Конформационное поведение ди- и полизамещённых циклогексанов сложнее и зависит также от взаимодействия заместителей, определяемого их природой и расположением.

Конформационное поведение, необъяснимое в рамках классических структурных теорий, обычно называют конформационным эффектом, например аномерный эффект в углеводах (большая устойчивость аксиального конформера при наличии в молекуле электроотрицательных заместителей по соседству с гетероатомом), эффект «хоккейных клюшек» (изменение «обычной» ориентации заместителей за счёт отталкивания свободных электронных пар гетероатомов).

Конформации шестичленных циклических молекул в системе так называемых координат складчатости могут быть представлены на поверхности сферы: на полюсах - конформации кресло и инвертированное кресло, на экваторе - чередующиеся через 30° конформации ванна и твист-ванна с различной нумерацией атомов. Между конформациями кресло и ванна расположены конформации полуванна (или конверт) (VIII), имеющие пять атомов в одной плоскости; между конформациями кресло и твист-ванна - полукресло (IX) и 1,3-дипланарная (Х). Наиболее выгодной для циклогексена является конформация полукресло. Для циклобутанов предпочтительными являются две складчатые конформации (XI), между которыми наблюдается инверсия. Циклопентаны существуют в конформациях конверт (XII) и твист (XIII), исключительно легко переходящих друг в друга при последовательном отгибании каждого атома цикла как «вверх», так и «вниз» (в результате возникают десять конформаций конверт и десять твист-конформаций с различной нумерацией атомов); это явление носит название «псевдовращение».

Относительная стабильность конформеров в значительной степени зависит от внешних факторов. Существенное влияние на конформационное равновесие оказывает природа растворителя: в полярных растворителях равновесие обычно сдвигается в сторону конформаций с большим дипольным моментом, в неполярных - с меньшим. Равновесие может зависеть от pH среды, от способности растворителя образовывать водородные связи с молекулами растворённого вещества, от температуры и др. В твёрдой фазе молекулы обычно существуют в виде единственного конформера, в жидкой и газовой фазах наблюдается равновесие между конформерами.

Необходимость учёта конформаций молекул возникает при рассмотрении стереохимических закономерностей химических реакций (смотри Динамическая стереохимия).

Различные конформеры обладают неодинаковой реакционной способностью. Например, циклогексен образуется из аксиального конформера бромциклогексана (трансэлиминирование), хотя в равновесии доминирует экваториальный конформер. Когда в реакции участвует несколько конформеров, каждый из которых может давать различные продукты реакции, в общем случае соотношение продуктов определяется соотношением констант скоростей реакций и констант скоростей, отвечающих конформационным переходам (в соответствии с уравнением Зефирова). В частном случае, когда скорости реакций ниже, чем скорости конформационных взаимопревращений, для трактовки реакционной способности веществ широко используется принцип Кёртина - Гаммета, согласно которому относительные количества продуктов, образованных из двух конформеров, зависят только от разности свободных энергий переходных состояний и не зависят от относительной заселённости конформеров. Когда же скорости реакций выше, чем скорости конформационных взаимопревращений, соотношение продуктов определяется соотношением конформеров в момент начала реакции («конформационный контроль»).

При увеличении длины цепи из простых связей в молекуле число возможных конформеров очень быстро растёт (в насыщенных углеводородах, например, вращение вокруг каждой простой С-С-связи отвечает трём энергетическим минимумам). В результате полимерные молекулы существуют в форме статистического клубка. Вытягивание образцов некоторых полимеров приводит к тому, что молекулы приобретают ориентированные в направлении растяжения конформации, что увеличивает межмолекулярные взаимодействия и механическую прочность образца.

Молекулы белков и нуклеиновых кислот (в отличие от синтетических полимеров) несмотря на очень большие размеры принимают в биологических объектах строго определённый набор конформаций; конформационная самоорганизация цепей биополимеров - фолдинг (от английского to fold - складывать) - чрезвычайно важна для функционирования живых организмов. Пространственные структуры десятков тысяч белков исследованы экспериментальными методами и служат основой для компьютерного моделирования белков с неизвестной пространственной структурой.

Лит.: Илиел Э., Вайлен С., Дойл М. Основы органической стереохимии. М., 2007.